Les génériques. [Version 1.25]

En dehors des grands génériqueurs l ?industrie pharmaceutique combat les génériques. Prescrire systématiquement des médicaments non substituables, c ?est donc faire le jeu des laboratoires pharmaceutiques. [2]

Prescrire systématiquement des médicaments non substituables ce n ?est pas favoriser les attitudes citoyennes et responsables" même si :

"ce n ?est pas au prescripteur d’arbitrer ce choix. C ?est une décision politique...On ne doit me demander d ?avoir à trancher moi-même entre princeps et générique" [3]

Propos d’un médecin :

Pourquoi peser lourdement sur les pharmaciens et les médecins (contraintes morales et contraintes de temps) pour les génériques alors que le principe allemand marche fort bien (un prix de référence et le supplément à charge des patients) principe qui ne plait pas au Leem, alors à nous les explications inutiles parfois contradictoires avec les NS normalement manuscrit et à écrire en toutes lettres !!!.

D’un pharmacien (fév 2008) :

j’ai toujours été contre...Rien ne m’a jamais plus dans cette histoire de fric. Les patients sont perdus,les médecins mécontents des bidouillages de leurs ordonnances et les pharmaciens seront perdants au bout de cette histoire qui aura fait perdre un temps précieux à tous et qui s’est terminé exactement comme je l’avais prévu (La secu imposant les génériques en cas de facture subrogatoire).Quant-au médicament lui même ,il est devenu une marchandise destinée à être dévaluée et falsifiée.

Les faits

Fréquence de la prescription

• 23% en volume (2008), 3,8 milliards en coût(2009) soit 12% du coût total des médicaments. Voir site du GEMME. Une boîte remboursée sur cinq est donc un médicament générique. C ?était le cas d ?une boîte sur vingt en 2003 ! [4]
  
• 20,3% des médicaments remboursables dispensés en ville. En Allemagne, les génériques représentent 68,6% des médicaments remboursables dispensés en ville (et ils sont moins chers). [5]. On pourrait donc théoriquement économiser plusieurs milliards.
  
• « les génériques sont substitués aux remèdes
  de marque dans 82 % des cas, souligne le Leem, syndicat
  des entreprises du médicament. » [6]. On parle de taux de pénétration des génériques de 80% (chiffres 2008 et 2009). [7]
  
•  

La prescription de génériques permet d ?économiser plus de 1 milliards d ?euros par an. [8]

• Comment sont fait les calculs, connaissant par exemple le phénomène du transfert : « l ?érosion du
  répertoire, soit la propension des médecins français à se détourner d ?un médicament
  à partir du moment où il est génériqué. [9] ». En fait on ajoute l’action à la baisse sur les prix des médicaments à la substitution.
  Voir le site du GEMME
  
• Un générique est 55% moins cher que son princeps et le prix du princeps baisse de 15% à la commercialisation des génériques.

  « Depuis fin 2008, les prix « fabricant » des nouveaux
  génériques sont fixés, sauf rares exceptions, avec une
  décote de 55 % par rapport aux médicaments princeps
  de référence. « Mais en parallèle, relève Noël Renaudin,
  président du Comité économique des produits
  de santé (CEPS, Paris), nous baissons le prix du princeps
  de 15 %. Et comme l e s marges de distribution des
  génériques sont identiques à celles des princeps, en
  pharmacie, l ?écart entre les prix ?vignettés ? est plus
  faible, le plus souvent entre 30 et 40 % ». » [10]

• Actuellement aucun prix de générique n ?est égal à celui du princeps. [11]. Ceci s ?explique en parti par le mécanisme du TFR. [12] Voir le cas du Spasfon
• Le générique est moins cher car son prix correspond aux seuls frais de production et commercialisation. Il n ?est pas intégré le prix de la recherche et du développement ( D ?où la notion de brevet pour les nouveaux médicaments). Il ne supporte probablement pas aussi le prix de la publicité.
• "En 2010, la prescription des génériques a permis d ?économiser 1,8 milliard d ?euros. Cette économie aurait pu s ?élever à 2,6 milliards d ?euros, si l ?acceptation des génériques avait été totales."La mutualité Française

Où sont-ils fabriqués ?

D’un médecin :

"De toutes façons, la plupart du temps, comme dit quelqu’un que je connais bien, les IPP sont fabriqués en Inde et revendus sur nos marchés (pardon, nos officines), 20 fois plus cher, et Dame Sécu accepte de rembourser n’importe quoi à n’importe quel prix."

Une croyance fréquente est que les princeps sont fabriqués dans les pays occidentaux (dont la France) et que les génériques sont fabriqués dans les pays du tiers monde.
Qu’en-est-il exactement ?

En France les génériques sont "fabriqués sur le territoire national à plus de 50%" [13]

Où sont fabriqués les princeps Français ?

Quid pour les autres pays occidentaux ?

D’un autre médecin :

Pour les médicaments : la molécule A est fabriquée en Chine, le blister en Roumanie, la notice est imprimée en Italie et le laboratoire est français.

Nous ne savons même plus fabriquer du paracetamol en Europe...

Je ne parle nui de la sécurité industrielle, biologique ou des effets indésirables...

Non substituable

Voir courrier du conseil de l’ordre sur le site pharmacien en colère

Le NS systématique (= tous médicaments, tous patients) est politique et non médical. Il enfreint donc la loi de santé publique et le code de déontologie.

Code de santé publique.
Article L5125-23 :

Par dérogation aux dispositions du premier alinéa, il peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité, pour des raisons particulières tenant au patient, par une mention expresse portée sur la prescription, et sous réserve, en ce qui concerne les spécialités figurant sur la liste mentionnée au premier alinéa de l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale, que cette substitution s’effectue dans les conditions prévues par l’article L. 162-16 de ce code.

Pour pouvoir marquer "non substituable", Il faut donc des arguments objectifs fondés sur l ?appréciation médicale de l ?état de santé de son patient.

Par conséquent Les motifs de l ?opposition ne peuvent tenir qu ?au patient lui-même, ils sont liés à son intérêt. Par exemple : l ?intolérance à certains excipients à effets notoires.
Ces justifications présentent un caractère exclusif, et ne doivent pas
systématiquement être étendues à tous les médicaments prescrits et à tous les patients.

Marquer "non substituable de façon systématique c’est enfreindre le code de déontologie. Le code de déontologie précise que la liberté de prescription s ?exprime dans les
limites fixées par la loi (médicaments à statuts particuliers, référentiels médicaux,
respect de la plus stricte économie compatible avec la qualité, la sécurité et
l ?efficacité des soins).

Par ailleurs : Art R.5125-54 du code de santé publique : « La mention expresse par laquelle le prescripteur exclut la
possibilité de la substitution prévue au deuxième alinéa de l ?article L. 5125-23 est
la suivante : « Non substituable ». Cette mention est portée de manière manuscrite
sur l ?ordonnance avant la dénomination de la spécialité prescrite. »

Les génériques sont-ils équivalents aux princeps ?

Lorsqu ?on parle d ?équivalence on fait allusion à l’efficacité et aux effets secondaires.

Il n’y a que deux raisons possibles à la non équivalence : une différence dans la bioéquivalence (pour ce qui concerne l ?efficacité) et une différence entre les excipients (pour ce qui concerne les effets secondaires. [14]).

C’est la loi qui oblige l’équivalence : Code de la santé publique, 1996 (article L.5121-1 CSP) :
« On entend par spécialité générique d’une autre spécialité,
une spécialité qui a la même composition qualitative
et quantitative en principes actifs, la même forme
pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité
de référence a été démontrée par des études appropriées
de biodisponibilité ».

Un générique est donc un médicament copie du princeps, c ?est à dire ayant la même composition qualitative et quantitative en principe actif mais les excipients peuvent différer.

On distingue les excipients sans effets notoires de ceux avec effets notoires.

La bioéquivalence

Une ânerie qu ?on peut lire :

« Les génériques sont aussi efficaces : faux ! Ils ont légalement droit à 20 % d ?efficacité en moins face au médicament initial ; curieusement, aucun professionnel n ?est au courant. » [15] [16]

Pire encore (et d’un médecin !)

"la pureté de la molécule princeps chez le générique peut aller jusqu’à -20%"

Il y a confusion entre variabilité acceptée de la biodisponibilité et la variabilité qui serait soi disant acceptée pour l ?effet clinique.
La variation d ?efficacité clinique est en réalité dans la majorité des cas de plus ou moins 5%. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite elle est inférieure.
Le générique peut donc être soit très légèrement plus efficace soit très légèrement moins efficace. Mais ceci n ?a aucune incidence sur le projet thérapeutique.

– car cette variation d ?effet clinique existe pour tout médicament : elle existe déjà pour le princeps .
– car cette variation existe entre le princeps et ses copies (qui existaient avant les génériques), sans que cela ait posé problème.
– car cette variation d ?efficacité due à la variation de biodisponibilité est minime par rapport à la variation d ?efficacité, indépendante du médicament et due au terrain [17] et aux possibles interactions médicamenteuses si d ?autres médicaments sont consommés..

DEMONSTRATION
La loi impose que le générique soit bioéquivalent au princeps.
Comment étudie-t-on cette bioéquivalence ?
On demande à une personne d ?ingérer un médicament et on mesure la concentration de la molécule active du médicament dans le sang en fonction du temps.
On obtient une courbe qui permet de mesurer deux valeurs : l ?aire sous la courbe et la concentration maximum.
Si la courbe est identique (en fait les deux valeurs ci-dessus) entre le générique et le princeps, alors l ?activité clinique (avec toute ses variations indépendantes du médicament lui-même) ne peut qu’être identique.

« Les obligations et les contrôles pour l ?obtention de l ?AMM d ?une spécialité
générique sont identiques à ceux nécessaires au princeps, exceptées les études précliniques et cliniques, remplacées par celle de bioéquivalence.[?]
Ceci part du postulat qu ?à même profil d ?évolution des concentrations
sériques correspond un même profil d ?effet et un même rapport bénéfice/
risque. [18] »

Le problème c ?est que cette courbe (et donc les deux valeurs mesurées) varie naturellement d ?une personne à l ?autre [19].
On est donc obligé de raisonner en moyenne et statistiquement pour pouvoir comparer les résultats obtenus avec le générique avec ceux obtenus pour princeps (et précisées dans l ?AMM).
Pour cela on doit mesurer ces valeurs sur plusieurs personnes. La statistique permet de donner une moyenne et un intervalle de confiance (à 90%) pour chacune des deux valeurs.
On regarde ensuite si la moyenne et l ?intervalle de confiance de la concentration maximale et de l ?aire sous la courbe est inclus ou non dans un certain intervalle par rapport au princeps [20]. Cet intervalle définit la variabilité de la biodisponibilité. Quel est la variabilité de la biodisponibilité acceptée entre le générique et le médicament original ? Elle est donnée par un référentiel de l’EMEA fondé sur un consensus scientifique : Le médicament est considéré comme générique si les intervalles de confiance du Cmax et AUC sont inclus dans l’intervalle [80 % ; 125 %]. On dit dans ce cas que le médicament est bioéquivalent au princeps. [21]

« Les règles de l’ICH (International Conference
of Harmonization) de bioéquivalences sont approuvées
par la FDA, l ?EMEA et les instances nationales
européennes.[?] Pour les molécules à marge thérapeutique étroite, l ?intervalle
autorisé de variation de la Cmax est réduit, à +/-
10 % du princeps au lieu de +/20 % (80-125 %) pour
les autres molécules. [22] La différence en moyenne entre princeps et générique est
inférieure à la fluctuation inter et intra-individuelle. » [23] »

Ainsi si 100 est la moyenne pour le princeps, non seulement la moyenne mesurée mais aussi l ?intervalle de confiance du générique doit être entre 80% et 125% de 100, soit entre 85 et 100. Ce qui nécessite en général un écart maximum de 5% entre les moyennes du générique et du princeps.

Exemple concret ici

Cette étude est réalisée pour étudier la bioéquivalence entre le clopidogrel Teva 75mg et le Plavix 75mg, l’aire totale sous la courbe (AUC) est évaluée (page 11) à 1,5869 ng/ml/h pour le clopidogrel Teva et à 1,6390 ng/ml/h pour le Plavix. Ces valeurs correspondent aux moyennes des AUC mesurées sur les 97 patients ayant participé à l’étude. L ?écart entre l’AUC observée pour le clopidogrel Teva et pour le Plavix est donc inférieur à 5 %. Par ailleurs le ratio entre ces deux valeurs est donc de 96,82% et l’intervalle de confiance [24] de ce ratio est [87%-108%]. Cet intervalle est compris entre 80% et 125%, ce qui fait que le générique est jugé comme biéquivalent.

Donc :

La « variabilité acceptée de la biodisponibilité [25] » entre 80 et 125% ne correspond absolument pas à une variation acceptée d ?efficacité clinique de 80 à 125%
La « variabilité acceptée de le biodisponibilité » entre 80 et 125% ne correspond pas non plus à une variation acceptée de l ?aire sous la courbe ou de la concentration maximum de 80 à 125%. [26]
La « variabilité de biodisponibilité » entre 80 et 125% correspond en général à une variation de l ?aire sous la courbe et de la concentration maximale inférieure à 5%. [27]
A noter que pour les médicaments à marge thérapeutique étroite l ?intervalle toléré est resserré à 90-111% (et non plus 80-125%).

Et enfin l ?efficacité clinique est fonction non seulement de la biodisponibilité du médicament mais aussi du moment de la prise, de la personne (en particulier de sa génétique), des interactions médicamenteuses s ?il existe d ?autres traitements. Cette variabilité est prise en compte pour tous les médicament et en particulier le princeps au moment de l ?AMM (posologies) et lors de l ?adaptation du traitement : escalade thérapeutique progressive, recherche de la dose minimale efficace. L ?utilisation d ?un générique ne change en rien cette adaptation obligatoire quelque soit le traitement sauf en cas de changement de spécialités [28] lors de certains rares traitements à marge thérapeutique étroite (voir ci-dessous). Dans ce cas l ?adaptation doit être plus précautionneuse, et donc autant éviter le changement de spécialité si elle n ?est pas nécessaire.

Pour la revue Prescrire (avril 2011) : Au cours d’un traitement médicamenteux de longue durée, la stricte bioéquivalence entre les différentes spécialités dispensées est rarement indispensable pour assurer sa bonne continuité sauf dans le cas de substances à marge thérapeutique étroite, ou chez des patients en situation clinique particulière. le changement de spécialités expose à un risque de sur ou sous dosage. Donc dans ces rares cas choisir une spécialité et s’y tenir...

Voir cet article du BIP 31

Voir cet article de l’OMS

Argument d’un médecin :

"Il est faux de dire que c’est pareil puisqu’ils sont différents : sels différents, cas des médicaments à marge thérapeutique étroite."

Bien sûr qu’ils ne sont pas totalement identiques au niveau de la forme et des excipients. Mais ce qui compte c’est la concentration de la molécule active dans le sang, et son évolution dans le temps.

Valeur de l’expérience du médecin

Exemple du clopidogrel : propos d’un cardiologue : "j’ai eu 3 cas où il y a eu récidive sous générique"

L ?argumentation des cardiologues ne reposent que sur leur expérience et non sur des études.
1° Elle contredit les connaissances pharmacologiques (voir ci-dessus la bioéquivalence).
2° Il n ?y a pas d ?explication pharmacologique à cette soi disant moindre inefficacité.
3° Le plavix n ?est pas non plus efficace à 100% (voir les études dans le Vidal)
Par exemple pour l ?étude caprie on peut lire :
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo ?
Comment un médecin peut-il juger d ?un écart au maximum de moins de deux pour cent dans sa clientèle entre le plavix et le générique !!
4° Comme "par hasard" toujours c’est l’inefficacité du générique qui est dénoncé (et non sa plus grande efficacité). Expérience personnelle d’un médecin :

".... On peut le comprendre avec les antalgiques vu le coté psy. Mais à titre personnel je prend du glucophage et j’ai 1,10 j’ai pris un jour un générique et c’est monté à 1,80. j’ai repris le glucophage c’est revenu à 1,10, j’ai retesté le générique et c’est reparti à 1,80. Idem pour la TA , [chez un patient]alors qu’elle était bien contrôlée elle a pris 2 à 3 points sous générique. Idem pour le lévothyrox j’ai assisté à une remontée du TSH.

Il est étonnant qu’il ne s’agisse que d’exemples pointant une moindre efficacité..."

La tolérance est-elle équivalente ?

Arguments « théoriques »

Expérience personnelle

D’un médecin :

"Les patients se sentaient mal avec le générique et dès qu ?ils reprenaient la molécule d ?origine, ça allait mieux" [29]

Preuves scientifiques

L ?efficacité est-elle réellement la même

Arguments « théoriques »

Nous avons vu que le générique ne fait pas l ?objet d ?essais thérapeutiques pour prouver son efficacité. [30] [31]

La preuve de son efficacité est indirecte puisque elle repose sur des études de biodisponibilités : voir ci-dessus. [32]

Expérience personnelle

« Je refuse cette mainmise de la Sécurité sociale sur nos prescriptions, qui nie notre libre arbitre et celui des patients quant au choix de leurs
médicaments ? princeps ou générique ? lequel dépend du porte-monnaie de chacun. Nombreux sont mes patients qui changent de pharmacie parce qu ?on les oblige à prendre le générique. Je comprends pourtant les raisons d ?économies
budgétaires. A mon échelle, j ?ai constaté une différence d ?efficacité nette, entre princeps et générique (amoxicilline) avec, parfois, des réactions secondaires allergiques ».
DR NK. [33]

Nous avons ici un exemple typique des motivations réelles d ?un médecin à refuser les génériques. Souvent ils disent seulement : « j ?ai constaté une différence d ?efficacité nette, entre princeps et générique (amoxicilline) avec, parfois, des réactions secondaires allergiques », alors que la principale raison (souvent cachée) est « Je refuse cette mainmise de la Sécurité sociale ». [34]
L ?expérience personnelle du médecin est souvent avancée comme argument. [35]. En fait celui-ce n ?a que peu de valeur [36] et cache en général une motivation difficile à avouer ou inconsciente ou un conditionnement externe.

Preuves scientifiques

Sont-ils des "vrais" médicaments ?

Pour la revue Prescrire la DCI est le "vrai non du médicament". Pour certaines personnes les génériques sont de "faux" médicaments

Argument d’un médecin :

"Il est faux de dire que c’est pareil puisqu’ils sont différents : sels différents, cas des médicaments à marge thérapeutique étroite." Et il ajoutait : "je préfère le vrai au faux".

Bien sûr qu’ils ne sont pas totalement identiques au niveau de la forme et des excipients. Mais ce qui compte c’est la concentration de la molécule active dans le sang, et son évolution dans le temps (voir ci-dessus). Par ailleurs, ce n’est pas parce qu’ils sont différents qu’on aurait un faux et un vrai médicament. Le médicament dit princeps n’est pas plus vrai que son générique.

D’un médecin :

La générication du monde entier.

Secret story dans tous les pays.

La feta française.

Le bourgogne américain.

> La générication du monde entier.

Belle et forte image ! Mais à quoi renvoie-t-elle ? À la notion d"authenticité. Y a-t-il des médicaments plus authentiques que d’autres ? Que vient faire le terroir dans la pharmacopée..?

En diminuant les revenus des laboratoires, le générique ne pénalise-t-il pas la recherche et l ?innovation ?

Un laboratoire pharmaceutique invente une nouvelle molécule (= médicament princeps).
Il dépose un brevet à l ?INPI (Institut National de la Propriété Industrielle).
Il dispose de l ?exclusivité de commercialisation de son médicament pendant 20 ans après dépôt du brevet (= amortissement des coûts de recherche et développement) [37].
20 ans plus tard, le brevet tombe dans le domaine public.

La commercialisation des génériques n ?est donc autorisée qu ?après la chute des brevets : ce qui laisse jusqu ?à 15 années d ?exclusivité au princeps.

Toute est question de mode : « aucune considération
scientifique ne peut justifier, statistiquement, que la prescription
d ?un médicament décroisse brutalement dès que son brevet tombe et que
sa promotion par les délégués médicaux s ?interrompt.
 » [38]

La fabrication du médicament générique est autorisé pour tous les laboratoires pharmaceutiques.

Les génériques peuvent être produits soit par des laboratoires pharmaceutiques spécialisés, soit par des laboratoires pharmaceutiques traditionnels :
– Des "grands" génériqueurs : Teva, Qualimed, Biogaran et Mylan. Arrow ? Voir le site Gemme : association qui réunit 11 industriels du médicament générique. (Dont deux "traditionnels".
– Les grands laboratoires pharmaceutiques traditionnels : Pfizer (Sinvastatine). Winthrop, Sandoz. Biogaran appartient à Servier.

le risque d’erreur.

D’un médecin.

Il me semble important de favoriser l’observance et par là même d’éviter le changement
de forme, couleur d’un médicament "générique".
Les pharmaciens n’ont, à ma connaissance, l’obligation de garder le même fournisseur
pour un produit que la première année et l’interdiction de groupement d’achats, je crois.
Donc ils cherchent le produit génériqué le plus "rentable " pour eux.(normal, non)
D’où un changement de forme et de couleur en fonction des labos.

Les risques d’erreur sont liés essentiellement à la délivrance lorsque le pharmacien, lors d’un traitement au long cours, change de générique.

D’un médecin

Chers amis je comprends mal vos débats pour ou contre la DCI. La balle est dans le camp des pharmaciens depuis déjà quelques années.

Autres critiques

« Uniformisation » du médicament
D ?un médecin :

C’est aussi une uniformisation abusive de produits qui sont différents. La DCI du labo truc n’est pas la DCI du labo machin, de même que le camembert de supermarché n’est pas celui de mon fromager préféré.

Imaginons ce dialogue
— Avez vous vu le cardiologue ?
— Le Dr Truc ?
— Oui, enfin, je m’en fiche, un cardiologue quoi...

Cette critique concerne aussi et essentiellement la prescription en DCI.
C ?est le rôle du pharmacien de choisir la bonne spécialité en l ?adaptant au patient. Il est certain que si on n ?a pas confiance dans le pharmacien pour tenir ce rôle alors cela peut poser problème.

Les pharmaciens s’en mettent plein les poches ?

Les médecins donnent parfois cet argument pour critiquer les génériques.

Voir le site Gemme

Réponse d’un pharmacien :

Cela a hélas été vrai au début et certains pharmaciens ont doublé leurs revenus avec les marges arrières les 2 premières années de la substitution mais doucement les prix se sont écroulés et la marge arrière plus ou moins occulte supprimée.
Elle est actuellement officielle (je ne veux pas dire de bêtise, (il faut aller voir au J.O.) mais elle est calculé sur le prix des princeps dont certains ont diminués de moitié. Exemple quand on vendait une boite d’omeprazole on gagnait autant qu’en vendant un mopral + 30 % de marge. Mais aujourd’hui les prix sont tombés si bas que notre bénéfice est moins fort sur les génériques qu’il n’était sur les princeps aux anciens prix.
Tout cela était à prévoir mais essaye d’empêcher la majorité des gens de prendre les sous quand ils le peuvent ?
tout ce qui arrive est avant tout de notre faute, nous laissons faire les hyper commercants et nous avons une capacité à nous laisser piétiner hors du commun...Là le fond semble atteint.

Anti sécu de principe

« Je refuse cette mainmise de la Sécurité sociale sur nos prescriptions, qui nie notre libre arbitre et celui des patients quant au choix de leurs
médicaments ? princeps ou générique ? lequel dépend du porte-monnaie de chacun. Nombreux sont mes patients qui changent de pharmacie parce qu ?on les oblige à prendre le générique. Je comprends pourtant les raisons d ?économies
budgétaires. A mon échelle, j ?ai constaté une différence d ?efficacité nette, entre princeps et générique (amoxicilline) avec, parfois, des réactions secondaires allergiques ».
DR NK. [39]

Difficulté spécifique de la prescription en DCI

Prescrire en DCI n ?est pas la même chose qu ?accepter la substitution au niveau de ses prescriptions. Cependant il y a quelques critiques communes.

la mémorisation :

Les deux écritures coexistent dans la vie courante (même si certains prétendent que les noms commerciaux ont disparu de leur esprit....je n’y crois pas....)

Les génériques tuent la recherche médicale sur les médicaments

Il s’agit d’un argument politique (et non médical) qu’on entend parfois. Le chiffre d’affaire des firmes pharmaceutiques baisseraient du fait de la concurrence des génériques et donc leur capacité de recherche.

• En fait nous sommes passé d’une croissance à deux chiffres (14,5% en 1999, 10,4% en 2003) à une croissance à un chiffre, mais une croissance quand même (4,8% en 2008).
• la baisse de la croissance du chiffre d’affaire de l’industrie pharmaceutique est liée à plusieurs facteurs :
  • Concurrence des génériques
  • Absence de vrai nouveau médicaments trouvés
  • Durcissement des AMM
  • Class action
  • Politiques de maitrise des dépenses
• Les efforts de recherche croissent malgré la baisse du chiffre d’affaire.
• Les Etats unis qui est le premier en recherche est aussi le premier en prescription des génériques (deux tiers des prescriptions en 2008).
• Si les firmes pharmaceutiques veulent rester compétitives, il faut qu’elles trouvent de nouveau médicaments et non s’endormir sur ses brevets...
• Pourquoi ne pas en profiter pour diminuer la rémunération des actionnaires
• De toute façon, en France, c’est indirectement la sécu, c’est à dire nous tous qui payons...la recherche, mais aussi le coût de la promotion des médicaments...
•  

Traitements à marge thérapeutique étroite et autres cas particuliers

Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite voir le chapitre biodisponibilité.

Cas particulier des ANTIEPILEPTIQUES ?

• Le changement de forme peut entraîner des effets indésirables.
  Méta analyse Cochrane

  With a low strength of evidence, it appears that initiating an innovator or generic antiepileptic drug will provide similar efficacy, tolerability, and safety but that switching from one form to the other may be associated with more hospitalizations and longer hospital stays.

  • Faible niveau de preuve
  • Il n’y a pas de différence d’efficacité ou d’effets secondaires entre commencer un traitement par générique ou princeps.
  • Par précaution il faut éviter de changer du princeps au générique ou du générique au princeps.
  • Explication probable par effet Nocebo du passage.
  • L’effet Nocebo peut correspondre au changement de forme ou bien à la prescription du générique du fait qu’il a une mauvaise image.
    Selon la méta analyse seul le changement de forme pourrait peut-être entraîner des effets indésirables. On ne peut donc en tirer un argument contre les génériques (mais contre les changements). Par la magie des sentiments, la méta analyse deviendra un argument de plus contre les génériques.

Voir les articles du BIP 31 : ici et ici

– Les antiépileptiques génériqués ont été accusés de provoquer
des crises d ?épilepsie.
– « Doutes sur l ?efficacité thérapeutique et les
effets secondaires émis au XIXes Journées européennes
de la Société française de cardiologie (Paris, 14-17 janvier
2009), activés par une publication du JAMA (2008 ; 300
(21) : 2514-26) dont les conclusions établissaient
cependant que l ?efficacité, la qualité, la sécurité des
spécialités génériques, en cardiologie ne sont pas inférieures
aux spécialités princeps, » [40]
Explications :
– « Lorsqu ?on annonce à un patient qu ?il va se soigner
avec un générique, sa perception vis-à-vis de son médicament
s ?en trouve modifiée. Les personnes épileptiques
sont très sensibles à cette anxiété anticipative. On peut
alors observer des variations à titre individuel. Cependant,
aucune étude scientifique n ?a à ce jour pu mettre en évidence
de différences d ?effets thérapeutique ou indésirables
suite à une substitution par un générique, en dehors d ?observations
individuelles. » [41]
– « Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, cela crée autant de soucis de passer du générique A au générique B que du traitement de référence à un générique  ». [42]

D’un médecin(propos à valider) :

il a quelques mois
n’ a t on pas vu une campagne d’intox initiée par le ponte de l’épilepsie
dénigrant les génériques valproate de sodium ?
au profit du princeps ...
princeps dont le labo financerait le congrès des neurologues ?

Cas Particulier : le CLOPIDOGREL

Cette molécule représente 600 M ? de dépenses d’Assurance Maladie par an (tous régimes) : 200 M ? d’économies annuelles sont attendues de par la générication. Le taux atteint 63 % début janvier 2010.
Les spécialités à base de clopidogrel qui figurent au répertoire des génériques de l ?AFSSAPS sont des génériques du Plavix 75, donc peuvent se substituer au Plavix 75 mg, même si elles présentent les différences suivantes par rapport au princeps :

• leur sel de clopidogrel est différent de celui du Plavix 75 mg [43] sauf pour l’autogénérique de wintrop.
• leur indication est partielle par rapport à Plavix 75 mg : Les indications de plavix sont :
  • 1- Chez les patients souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins
    de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de
    moins de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie
  • 2- Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :Syndrome coronaire aigu sans
    sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y
    compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association
    à l’acide acétylsalicylique (AAS).Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment
    ST, en association à l’AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement
    thrombolytique »
    Certains génériques n’ont que l’indication n°1. Les autogénérique ont les mêmes indications que le le princeps : c ?est le cas pour le (auto)générique clopidogrel Wintrop à l ?indication N°1
    Les génériques du Plavix inscrits au répertoire des génériques de l’Afssaps peuvent se
    substituer à Plavix dans toutes ses indications, même si leur AMM ne présente que
    l’indication n°1. Ils peuvent donc être associés avec de l’aspirine comme pour le Plavix.
    Cependant : "même si toutes les spécialités génériques commercialisées ont des indications restreintes [...] une indication thérapeutique supplémentaire du princeps ne fait pas obstacle à l’exercice du droit de substitution[...] à condition que le prescripteur n’ait pas expressément exclu cette possibilité, pour des raisons particulières tenant au patient" Voir communiqué de l ?Afssaps repris dans le BIP31.fr 2010, 17, (1), 1-9 : page 7
    et le BIP31.fr 2010, 17, (2), 10-18
    On ne peut donc accepter une attitude systématique d’après l’Affsaps..
    Problème :
• quelles peuvent être ces raisons "particulières" ?
  • Le terme "pour des raisons particulières tenant au patient" vient du texte original du NS. On n a jamais su (et le législateur non plus) ce que cela voulait dire.
• Quid de la prescription en DCI ?

Au niveau France le taux de substitution est de 70% tout prescripteur (source Le Moniteur juillet).

Cas particulier : la LEVOTHYROXINE

Les agents d’accueil font remonter des questionnements de la part d’assurés qui s’inquiètent de la "mauvaise" qualité des génériques, notamment en ce qui concerne le traitement des maladies de la thyroïde. Sans doute ces assurés se basent-ils sur des infos glanées dans les médias...

Pour les "maladies de la thyroïde" il faut s’appuyer sur l’origine, c’est à dire sur la recommandation initiale de l’AFSSAPS qui du date de mai 2010 !

Voir ici et ici

qui dit qu’il faut une surveillance clinique ("voire biologique" : noter le "voire") en cas de passage non seulement d’une spécialité de référence vers le générique, mais aussi du générique vers la spécialité de référence ou du générique vers un autre générique.

Donc ce qui est en cause ce n’est pas le générique mais le changement de marque.

Sur quoi reposent ces recommandations ? En fait il semble s’agir d’un principe de précaution en attente des résultats d’une enquête de pharmacovigilance. Elles ne reposerait donc, sur aucune fait/résultat d’enquête..

Une enquête de pharmacovigilance est en cours : "résultats attendus en mars 2012"

Pour la même raison de "précaution" Biogaran a retiré certains lots : voir ici

En effet : "L ?Afssaps a saisi les fabricants afin d ?harmoniser les autorisations de mise sur le marché du Lévothyrox et ses génériques en terme de spécifications de teneur en lévothyroxine sodique, c’est à dire les limites dans lesquelles la teneur en substance active peut varier pendant la durée de vie du médicament"

Donc il ne s’agit pas d’un problème de "mauvaise qualité" de la lévothyroxine générique mais d’un principe de précaution reposant actuellement sur des considérations théoriques et lié au changement de marque de médicament.

EN CONCLUSION : Chez les patients fragiles, en cas de traitement au long cours avec un médicament à marge thérapeutique étroite, il ne faut pas changer de marque de médicament sans surveillance clinique (voire biologique).

Communiqueé de l’AFSSAPS, alors qu’aucun cas ne semble avoir été publié sur le sujet [44], Spécialités à base de lévothyroxine sodique, recommandations relatives à la substitution Lévothyroxine sodique : hormone thyroïdienne de synthèse. Liste II Compte tenu des variations individuelles possibles, l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) insiste sur la nécessité de surveiller l’équilibre thérapeutique en cas de changement entre deux spécialités à base de lévothyroxine sodique (spécialité de référence vers générique, générique vers spécialité de référence ou générique vers autre générique) : – * chez certains patients à risque au sein des catégories suivantes : en particulier les patients traités pour cancer thyroïdien, mais également ceux atteints de troubles cardiovasculaires (insuffisance cardiaque ou coronarienne, troubles du rythme), femmes enceintes, enfants, sujets âgés ; – * et dans certaines situations où l’équilibre thérapeutique a été particulièrement difficile à obtenir. Chez ces patients, le maintien de l’équilibre thérapeutique doit être confirmé par une évaluation clinique, voire biologique si nécessaire (par un contrôle de la TSH réalisé entre 6 et 8 semaines après la substitution, hormis le cas de la femme enceinte où les modalités de surveillance sont à adapter en fonction de l’évolution de la pathologie thyroïdienne et en fonction du terme de la grossesse). En effet, la lévothyroxine est une substance à marge thérapeutique étroite. Ainsi, chez certains patients, une variation de l’exposition, même très faible, éventuellement occasionnée par le changement de formulation à base de lévothyroxine sodique, peut perturber l’équilibre thérapeutique. A ce jour, il existe un médicament princeps (LEVOTHYROX) et des médicaments génériques contenant de la lévothyroxine. La bioéquivalence entre ces médicaments a été démontrée sur la base d’un intervalle d’équivalence resserré à 90-111 % pour l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 48 heures après la prise. Communiqué de presse, Afssaps (25 mai 2010) Lettre du laboratoire aux prescripteurs, Afssaps (20 mai 2010) Lettre du laboratoire aux pharmaciens, Afssaps (20 mai 2010) 28/05/2010 - L’OFFICIEL DU MÉDICAMENT / Recommandations Sources : RCP - Afssaps (25 mai 2010)

D ?un médecin :

« Bonjour Docteur
Vous m’avez fait une ordonnance de Levothyroxine Biogaran (la moitie de 150 microgrammes). Depuis que j’en prends j’ai pris plusieurs kilos persistants, et j’ai souvent froid. D’autre part j’ai lu qu’elle faisait partie des 77 medicaments a surveiller a cause de d’une efficacite inferieure a celle du Levothyrox.
Qu’en pensez-vous ? Pourriez-vous me refaire une ordonnance de Levothyrox ? (je viendrais la chercher)
Merci infiniment."

que répondre ? des sources concernant une eventuelle difference de biodisponibilité ?
(pour l’instant lui ai dit qu’on allait refaire une tsh us..).
Si j’ai bien compris, le seul problème éventuel c’est de changer. Donc si on a le générique il est préférable de ne pas changer et inversement, sinon il va falloir équilibrer...

D ?un médecin :

« La TSH ne l’empêchera d’exiger son levothyrox !! »

D ?un médecin :

« Mon expérience du levothyrox est la suivante :
1) avec le princeps et depuis des années je constate comme tout le monde, chez certains malades, de grandes variations des taux de TSH, parfois dans les limites de la normale, parfois non, avec, parfois des sensations cliniques (dans le sens d’une hyperthyroïdie le plus souvent).
2) la façon de prendre le levothyrox influe sur les taux de TSH et la prise à jeun est souvent non respectée
3) l’apparition des génériques avec les limites de variations du principe actif bien connues a pointé le fait que ces variations de TSH existaient et qu’il était désormais facile de les attribuer au générique (et vous savez que je ne suis pas un fanatique de la dci en général et de ses conséquences)
4) Je crois qu’il faut cesser de "trop" doser la TSH car cela induit des "hypo / hyper thyroïdies biologiques" qui n’ont aucune signification clinique. »

Cas particulier : la BUPRENORPHINE

Deux marques de génériques sont sur le marché, Arrow et Mylan, et elles atteignent un taux de générique de 29 % en décembre 2009 pour une molécule génériquée en avril 2006.

Voir page 19 le courrier d’Emmanuel Petit. Il explique que c’est probablement le médecin qui est inducteur du refus car

"Dans notre centre, le passage du "subu" aux autres
marques de buprénorphine s’est passé sans
problème,"

Echange de courrier :

Mon cher confrère,
Un patient vient de faire 2 mois avec le princeps de la bup alors qu’il fait un mois avec le générique, j’avoue que ceci m’ébranle , ce n’est pas la première fois que des patients me disent que le princeps est plus fort. Alors effet placebo ou non ??
Que faire : rester au générique ou repasser au princeps ?
Le Pr Montastruc ou un autre ont-ils fait des études de bio équivalence ? (je suppose que les autorités les ont faites, mais je suis très troublé)

En tant que praticien de terrain votre "vécu" est interessant.
Ce n’est pas à vous, lecteur de Prescrire, que je vais rappeler les nombreux facteurs de confusion qui peuvent parfois faire douter à tort sur la qualité des génériques.
Je vous rassure immédiatement : les critères de bio équivalence sont bien respectés par tous les génériques ayant une AMM (c’est même La condition pour l’avoir).
pour le cas particulier des TSO on peut évoquer :
1) la mauvaise revente du générique (les toulousains avaient enquêté sur ce sujet cf un ancien numéro du Flyer).
2) le mésusage difficile du générique.
3) un attachement très fort de cette population au nom de spécialité, au comprimé.
Un usage possible du Non Substituable ajouté à Subutex est autorisé "pour des raisons particulières tenant au patient" (article L 5125-23 du Code de la Santé Publique).
Cette attitude devrait être ponctuelle.

DIVERS

Les généralistes sont-ils contre ?

Selon une enquête BVA réalisée pour le GEMME [45] 62% des médecins généralistes (sur 203 sondés) se disent favorables aux génériques

Les stratégies de contournement de l ?industrie pharmaceutique

Mise sur le marché et communication sur de nouveaux médicaments cousins, sans valeur ajoutée (SMRV).
Mise sur le marché de fausses innovations :
– Associations à dose fixe
– Absence de l’une des indications du princeps
Modification du sel dans lequel le principe actif est chimiquement dissous, avec pour effet de modifier le dosage indiqué sur la boite : de 4mg on est passé à 5mg, Dosage non génériquable.

Brevet sur les indications thérapeutiques. Voir le BIP31.fr 2010, 17, (1), 1-9

Les autres pays ?

Voir le site Gemme

Les labos

Division générique Sanofi aventis

Division générique Sandoz

Mylan

EG labo

Arrow

Zydus

Teva

BROULLON

http://www.cris-et-chuchotements.net/article-les-generiques-en-2012-tout-ce-que-vous-voulez-savoir-sans-oser-le-demander-99061215.html

D’un pharmacien

Le médecin n’a de sens à arbitrer avec le NS que si il y a diffference de prix.

Le pharmacien a le droit (csp) de substituer sauf mention NS

Le pharmacien a l’obligation (code SS) de proposer le générique contre tiers payant si différence de prix

Si les prix sont identique, la sécu s’en fout, ça se joue entre le patient et le pharmacien. Certains confrères disent parfois non au princeps par habitude sans vérifier la différence de prix.

Le patient a le droit de refuser dans tous les cas. Si il y a différence de prix, alors li perds le TP et doit payer (mais est intégralement remboursé)

Pas de menace de perte du TP si pas de dif de prix, pas d’intérêt pour le pharmacien à aller à l’encontre de la demande du patient

Acédémie de médecine

Académie de médecine

Académie de pharmacie

Droit médical

http://www.h2mw.eu/redactionmedicale/2011/10/la-qualit%C3%A9-des-articles-sur-les-essais-de-bio%C3%A9quivalence-est-mauvaise.html

C’est l’industrie pharmaceutique qui l’assure :

« LES GUERRES DE RELIGIONS SONT TERMINÉES ! »
« Le Leem représente l ?ensemble des
industriels du médicament y compris
les génériqueurs, une situation unique
en Europe.
Il existe des exigences pharmaceutiques similaires, mais des différences majeures
aussi, notamment l ?investissement dans la recherche. Les entreprises du princeps
investissent massivement dans une recherche de plus en plus coûteuse,
avec une difficulté accrue à accéder au marché. Si le générique se développe, c ?est
parce que nous avons su faire respecter les règles du jeu, notamment la protection
brevetaire des médicaments d ?innovation. Aujourd ?hui, le générique se porte bien
avec le passage dans le domaine public de blockbusters. »
CHRISTIAN LAJOUX, président des Entreprises
du médicament (Leem) [46] [47]

Comparaison génériques/princeps

Comparaison	Génériques/princeps	Commentaire
Substance active	Même composition quantitative et qualitative	Contrôle AFSSAPS
Forme pharmaceutique	Identique	Contrôle AFSSAPS
Bioéquivalence	identique : cas des antiépileptiques. Voir ci dessous	Contrôle AFSSAPS [48]
Excipient	Peuvent différer
Efficacité thérapeutique et sûreté	Identique ?	Voir paragraphe ci-dessous : Quelques études [49], DCI [50],
Indications thérapeutiques	Brevet sur les indications : cas du plavix : l ?indication du clopidogrel dans le traitement du « syndrome coronaire sans sus décalage » serait brevetée.	Voir mon paragraphe sur le clopidgrel ci dessous
Prix	Générique est moins cher	Voir ci-dessous
forme et couleur	Un nouveau texte serait sorti, applicable le 1 janvier prochain. Les génériques devraient tous avoir la même forme et la même couleur que le princeps	Important pour éviter les erreurs

MGfrance

Sur atoute
Et voir ici la réponse.

http://www.atoute.org/n/forum/showthread.php?t=60277&page=7

J’avais oublié mes interventions ici : http://www.atoute.org/n/forum/showthread.php?t=94950

Voir à partir de la page 82 de cette revue

Voir cet article de mg38

http://www.atoute.org/n/forum/showthread.php?t=159291

http://www.rolandsimion.org/spip.php?article205

http://www.medicamentsgeneriques.info/wp-content/uploads/2012/02/2012-COMMUNIQUE-DE-PRESSE-Non-Substituable-version-finale.doc

Deux critiques :

• changements trop fréquents du générique chez la personne âgée si le pharmacien ne joue pas le jeu. Risque d’erreur.
•